在肠内安居，共生菌怎样跟免疫系统搞好关系？| 热心肠日报

今天是第963期日报。

Immunity：在肠内安居，共生菌是如何“安抚”肠道免疫的？

Immunity[IF:19.734]

① 与无菌小鼠相比，有菌小鼠肠组织中视黄酸（RA）浓度较低，是由于菌群抑制了肠上皮细胞（IEC）表达视黄醇脱氢酶7（Rdh7）；② 该现象一定程度上由梭菌纲细菌介导，而变形菌门无此作用；③ 敲除小鼠IEC中的Rdh7，可削弱肠道免疫细胞中的RA信号，显著减少IL-22生成及其下游的抗微生物应答，增强小鼠对鼠伤寒沙门氏菌的定殖抵抗；④ 肠道共生菌调节IEC中的RA合成，减少肠道免疫对菌群的过度应答，从而维持菌群平衡以及对肠道致病菌的定殖抵抗。

Commensals Suppress Intestinal Epithelial Cell Retinoic Acid Synthesis to Regulate Interleukin-22 Activity and Prevent Microbial Dysbiosis
12-18, doi: 10.1016/j.immuni.2018.11.018

【主编评语】视黄酸（RA，又称维甲酸、维A酸）是维生素A代谢物，可通过调节基因表达来驱动肠道免疫应答。Immunity上线的最新研究发现，肠道中的特定共生细菌可抑制肠上皮细胞合成RA，从而减少肠道免疫细胞生成IL-22以及依赖于IL-22的抗微生物应答，帮助维持肠道菌群平衡、促进对致病菌的定殖抵抗、减少致病菌感染中的菌群失调。这些发现不仅为菌群-宿主免疫互作提供了新机制，也提示以肠道菌群和肠上皮RA代谢为靶点，或许是治疗肠道炎症等疾病的新思路。此外，研究中涉及的梭菌纲细菌也是短链脂肪酸（SCFA）的重要生成者，SCFA是否也参与了这些细菌对RA的调节机制，是个有意思的问题。（@mildbreeze）

Nature Reviews：饮食的菌群代谢物如何影响心血管健康（一图读懂）

Nature Reviews Cardiology[IF:15.162]

① 心衰（HF）引发肠壁水肿和屏障功能损伤，可促进菌群移位和炎症，心衰患者肠道菌群组成和多样性改变；② 菌群代谢膳食胆碱等生成三甲胺（TMA），经肝脏酶转化成TMAO，可促进HF、动脉粥样硬化和血栓；③ 膳食纤维的菌群产物短链脂肪酸，可改善肠道屏障、抑制炎症和调节血压，改善HF；④ 次级胆汁酸组成与菌群相互影响，靶向胆汁酸受体可抑制炎症、改善HF；⑤ 饮食干预、益生菌/元、TMA裂解酶抑制剂等靶向肠道菌群的疗法，或是防治HF的新思路。

Dietary metabolism, the gut microbiome, and heart failure
11-08, doi: 10.1038/s41569-018-0108-7

【主编评语】来自Nature Reviews Cardiology的长篇综述，详细介绍了膳食的肠道菌群代谢物（TMA和TMAO，短链脂肪酸，胆汁酸）对心衰等心血管疾病风险的影响机制，并探讨了靶向菌群防治心血管疾病的潜在疗法。（@mildbreeze）

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杂食者的肠道菌群可促进饮食中的L-肉毒碱转化为有害的TMAO

Journal of Clinical Investigation[IF:13.251]

① 素食和杂食者口服同位素标记的L-肉毒碱和γ-丁酰甜菜碱（γ-BB），随后进行短期口服抗生素或长期补充L-肉毒碱干预，检测血浆代谢产物和粪便菌群的代谢转化；② 肠道菌群介导了体内L-肉毒碱→γ-BB→三甲胺（TMA）→氧化三甲胺（TMAO）代谢途径的前两步；③ 杂食者和素食者都能将肉碱迅速转化为γ-BB，但肠道菌群介导的γ-BB向TMA转化在杂食者中更高；④ 体外培养发现，复合菌群介导了肉碱转化为γ-BB，而只有一种梭菌能够将γ-BB转化为TMA。

l-Carnitine in omnivorous diets induces an atherogenic gut microbial pathway in humans
12-10, doi: 10.1172/JCI94601

【主编评语】来自Journal of Clinical Investigation发表的一项最新研究，发现相比于素食者，杂食者的肠道菌群可促进饮食（特别是肉类）中的L-肉毒碱转化为TMAO，后者在心血管疾病中发挥重要作用。（@沈志勋）

中国农大：抗生素破坏肠道菌群并增加除草剂的暴露风险

Microbiome[IF:9.133]

① 氨苄青霉素处理大鼠后，三嗪类除草剂的口服生物利用度显著增加；② 相比于移植了正常菌群的大鼠，移植了缺陷菌群的大鼠对三嗪类除草剂的口服生物利用度显著增加；③ 抗生素通过改变大鼠的肠道菌群，下调肝脏代谢酶基因（细胞色素P450、谷胱甘肽转移酶等）的表达，并上调肠道中除草剂吸收相关蛋白（Slc3a1）的表达，从而直接增加了对除草剂的生物利用度。

Antibiotics may increase triazine herbicide exposure risk via disturbing gut microbiota
12-13, doi: 10.1186/s40168-018-0602-5

【主编评语】来自中国农大Zhiqiang Zhou团队在Microbiome上发表的一项最新研究，发现抗生素处理可通过破坏肠道菌群，并改变肝脏及肠道中相关代谢基因的表达，从而显著增加大鼠对三嗪类除草剂的口服生物利用度。（@沈志勋）

上海交大新华医院：抗生素可能引起小儿肠道衰竭患者的胆汁淤积

Experimental and Molecular Medicine[IF:5.584]

① 伴有胆汁淤积的小儿肠衰竭患者粪便中的胆汁酸（BA）生物转化菌的丰度显著下降，粪便、血清及肝脏中初级BA增加，回肠中FXR的表达降低；② 相应的，血清中的成纤维细胞生长因子19（FGF19 ）水平下降，肝脏中胆汁酸合成限速酶细胞色素P450 7a1表达显著上升；③ 给小鼠口服庆大霉素或万古霉素，可降低小鼠结肠菌群多样性，改变菌群组成，并使结肠内容物中次级BA减少，血浆中初级BA增加；④ 结肠BA谱变化与FXR信号通路的抑制相关。

Administration of antibiotics contributes to cholestasis in pediatric patients with intestinal failure via the alteration of FXR signaling
11-30, doi: 10.1038/s12276-018-0181-3

【主编评语】来自上海交大新华医院的团队在Experimental and Molecular Medicine上发表的一项最新研究，发现抗生素可能通过影响肠道菌群组成及多样性，以改变胆汁酸的组成，从而通过调节FXR信号通路促进胆汁淤积。（@沈志勋）

Cell子刊：转移瘤免疫微环境显著影响结直肠癌患者的生存率

Cancer Cell[IF:22.844]

① 从222名结直肠癌患者中分离获得603份转移瘤及原发性肿瘤全切片样本，对其中的免疫细胞进行定量分析；② 原发性肿瘤、同时性转移瘤、异时性转移瘤之间的存在免疫细胞浸润的异质性及突变的多样性；③ 基于原发性肿瘤核心区域及侵袭边沿的细胞毒性/记忆性T细胞的免疫评分（Immunoscore）与转移瘤数量呈负相关，小转移瘤中的免疫评分及T/B细胞评分较低；④ 接受抗EGFR治疗后，转移瘤核心区域中的免疫基因表达发生变化，且T细胞密度显著增加。

The Link between the Multiverse of Immune Microenvironments in Metastases and the Survival of Colorectal Cancer Patients
12-10, doi: 10.1016/j.ccell.2018.11.003

【主编评语】Cancer Cell上发表的一项最新研究，在超过200名结直肠癌患者的样本中发现，原发性肿瘤与转移瘤的免疫细胞浸润有很大差异，在浸润较少的转移瘤中，免疫表型与患者的预后显著相关。（@沈志勋）

Nature Reviews：IBD患者为何容易疲劳（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:16.99]

① 疲劳是炎症性肠病（IBD）患者的一个重要临床问题，可导致生活质量和工作效率降低；② IBD患者的疲劳可能与多种因素有关：炎症、贫血和营养缺乏、代谢改变、心理共病和睡眠障碍、生活方式、肠道菌群；③ 肠道和中枢神经系统（肠-脑轴）之间的双向交流，可能在疲劳的发生中有介导作用；④ 影响因素的多维性可能意味着患者中没有统一的疲劳机制，可能存在不同的疲劳亚型，需用不同的干预方法；⑤ 心理干预、身体活动和菌群相关疗法或能缓解疲劳。

Fatigue in IBD: epidemiology, pathophysiology and management
12-10, doi: 10.1038/s41575-018-0091-9

【主编评语】50~80%的炎症性肠病（IBD）患者容易有疲劳感，给患者的生活和工作带来不便和困扰。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology近期发表综述，详细探讨了包括肠道菌群和肠脑轴在内的可引起IBD疲劳的因素，以及干预方法，值得专业人士关注。（@mildbreeze）

RAGE信号通路是IBD的潜在治疗靶点

Mucosal Immunology[IF:7.36]

① 晚期糖基化终末产物的多配体受体（RAGE）是一种与炎症反应和免疫系统激活有关的模式识别受体；② RAGE在正常肠道中低表达，在IBD患者炎症组织中其表达上调；③ 与WT小鼠相比，Rage敲除小鼠对化学诱导的小肠和结肠炎症有抵抗性；④ 用RAGE特异性抑制剂FPS-ZM1处理WT小鼠，可减轻其小肠和结肠炎症；⑤ RAGE可以通过促进氧化应激和内皮激活诱导肠道炎症，而FPS-ZM1处理可降低这些炎症；⑥ RAGE信号通路是IBD的潜在治疗靶点。

The RAGE signaling pathway is involved in intestinal inflammation and represents a promising therapeutic target for Inflammatory Bowel Diseases
12-12, doi: 10.1038/s41385-018-0119-z

【主编评语】Mucosal Immunology的一项最新研究，分析了晚期糖基化终末产物的多配体受体（RAGE）在肠道炎症中的作用，表明RAGE在肠道炎症中可能有介导性作用，抑制其活性可改善模型小鼠的炎症，说明RAGE信号通路是IBD的潜在治疗靶点。（@mildbreeze）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，徐笑，Echo，沈志勋，祁玉丽，女巫

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